如果说嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是白血病治疗领域的“精准导弹”，那么如今它拥有了一件威力倍增的新装备——一张特制的“双面胶”。这张神奇的“双面胶”能一头紧密连接CAR-T细胞，另一头牢牢锁定“狡猾”的白血病细胞。即使后者试图通过伪装来逃逸，也难以摆脱被捕获并清除的命运。
近日，中国科学院过程工程研究所研究员魏炜、中国科学院院士马光辉团队在《细胞》杂志发表的一项研究展示了这张名为铁蛋白团簇细胞连接子（FACE）的神奇“双面胶”。它不仅可以大幅提升CAR-T细胞的作战能力，还能化身“快递员”，将化疗药精准投递到“敌营”，为破解CAR-T疗法面临的复发、耐药等世界性难题提供全新解决方案。
给免疫细胞贴上“双面胶”
白血病是造血干细胞恶变引发的恶性增殖性疾病，会抑制正常造血功能。CAR-T疗法被誉为白血病治疗的里程碑，它通过改造患者自身的T细胞，使其能精准识别并攻击带特定抗原的白血病细胞。
然而，临床数据显示，仍有超过50%的患者在接受CAR-T疗法治疗后复发。一个主要原因是，在治疗压力下，“狡猾”的白血病细胞学会了“丢盔弃甲”，下调或丢弃被CAR-T细胞识别的靶点抗原，实现免疫逃逸。以往为了应对这种情况，科学家不得不耗费漫长的时间和高昂的成本，通过复杂的基因工程重新设计CAR结构或更换靶点，研发流程极为繁琐。
在不改变CAR-T细胞本身的情况下，如何让它对“隐身”的敌人依然保持警觉？
在新研究中，魏炜、马光辉团队联合南方医科大学珠江医院、中国医学科学院血液病医院，系统分析了144例白血病患者骨髓样本及同源CAR-T细胞样本。结果发现，无论是白血病细胞，还是针对相应靶点的CAR-T细胞，都会特异性高表达一种名为CD71的蛋白。
“既然两者都有这个‘挂钩’，我们能否造一个‘连接件’把它们强行拉在一起？”魏炜道出了当时的想法。基于这一思路，研究团队利用CD71的天然配体——人体内源的铁蛋白，创制出FACE仿生新剂型。
“FACE就像一张特制的‘双面胶’：在体外制备CAR-T细胞时，FACE通过结合CD71，稳稳地粘在CAR-T细胞表面；当这些被‘武装’好的CAR-T细胞回输到患者体内后，FACE的另一端又会主动去寻找并牢牢抓住白血病细胞表面的CD71，大大增强了CAR-T细胞对白血病细胞的识别和杀伤能力。”论文第一作者、中国科学院过程工程研究所栗锋博士解释。
“组合拳”应对复发难题
动物实验验证了这一策略的显著效果。在常规抗原水平的白血病小鼠模型中，仅需传统CAR-T细胞五分之一的剂量，FACE增强的CAR-T细胞即可达到同等疗效，且副作用风险更低。
令人鼓舞的是，当白血病细胞表面的抗原密度降至正常值的10%以下，传统CAR-T细胞已基本失效时，FACE增强的CAR-T细胞仍能有效清除白血病细胞，使小鼠生存率达到100%。
研究团队并未止步于此。他们巧妙地利用铁蛋白独特的笼型空心结构，将FACE升级为可以装载药物的细胞连接子FACED。
这相当于给“双面胶”配上了“弹药舱”。研究人员将三氧化二砷、长春新碱、柔红霉素、阿糖胞苷等多种临床常用化疗药物精准地装入其中。当FACED将CAR-T细胞与白血病细胞“粘”在一起时，它不仅能增强CAR-T细胞的杀伤力，还能将化疗药物精准递送至白血病细胞局部，实现CAR-T细胞治疗与化疗的高效联合。
“传统CAR-T细胞只能清除抗原阳性的白血病细胞，而FACED连接子让免疫治疗与化疗形成‘组合拳’，既强化识别，又定点清除，杀伤范围覆盖从抗原高表达到抗原阴性的全部白血病细胞群。”魏炜说。
这种“组合拳”在应对最棘手的复发难题时优势尽显。实验显示，FACED增强的CAR-T细胞不仅能有效治疗肿瘤负荷高达40%且抗原低表达的白血病模型，更能高效清除体内那些完全丢失靶点抗原的逃逸细胞。这意味着它有望从根本上克服因抗原表达缺失导致的白血病复发。
中国工程院院士张强评价称，这项研究实现了细胞治疗与化疗在空间和时间上的高效协同，不仅能增强对低表达抗原细胞的杀伤，更能清除抗原阴性的逃逸细胞。这种对肿瘤异质性的精准打击，是传统单一疗法难以企及的。
具备较高临床转化可行性
一项基础研究的突破，最终能否惠及患者，临床转化的可行性是关键。FACE/FACED策略在这方面展现出了相当大的潜力。
首先，它“出身好”。FACE由人体内源性成分铁蛋白和经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的聚乙二醇材料构成，生物相容性高，安全性有保障。其次，它“上手快”。它的操作非常简便，只需通过30分钟的简单共孵育，就能稳稳地锚定在CAR-T细胞表面，完全不改变现有的CAR-T细胞生产流程，具备“即插即用”的通用型潜力，无需复杂的基因改造，大大降低了技术门槛和成本。
此外，这项研究的验证工作非常扎实。团队使用了20余种高度贴近临床的白血病患者来源异种移植小鼠模型及人源化小鼠模型进行体内验证，以及超过250例临床样本进行体外验证，对FACE体系的安全性和疗效进行了系统评估。
苏州大学附属第一医院教授陈苏宁认为，该策略的显著优势在于，其具有高度的临床可操作性。作为一种外源添加剂，它仅需在CAR-T细胞制备完成后通过简单共孵育即可完成修饰，这意味着它能在不改变现有CAR-T生产流程的前提下实现应用，甚至具备作为“现货式”辅助制剂的潜力。
更值得一提的是，研究团队还构建了首个FACE体系增效数据库和预测模型，覆盖多种白血病亚型、不同病程以及复发耐药场景，预测平均误差仅1.4%。这为未来精准筛选获益患者、制定个性化治疗方案提供了便捷工具。
魏炜介绍，这项研究不仅为白血病治疗带来了新希望，其细胞连接子的设计思路也为CAR-T细胞进军实体瘤治疗，以及其他免疫细胞疗法的优化提供了极具价值的创新解决方案。
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